Após Megamind super-vilão (Ferrell) mata seu inimigo cara de boa, a Metro do homem (Brad Pitt), ele se torna aborrecido, pois não há ninguém para lutar. Ele cria um novo inimigo, o Titan (Hill), que, em vez de usar seus poderes para o bem, prepara-se para destruir o mundo, posicionando Megamind para salvar o dia, pela primeira vez em sua vida.